卫生部


新生物制品审批办法补充规定

1988年11月15日，卫生部

根据《药品管理法》和《新生物制品审批办法》实施的经验，现作如下补充规定∶
第一条 新生物制品与新药品难以区分者按以下办法处理。原则上按其用途，用作免疫预防者属生物制品；用作临床治疗者属药品；但该产品的生产工艺，质量控制标准及其检测方法接近生物制品者，虽属治疗用品仍按新生物制品审批程序申报，申报时需参考《新药审批办法》中有关技术要求。
在申请临床研究时所报资料除符合《新生物制品审批办法》要求外，尚需根据不同制品增加必要的新药申请临床研究的资料，并需在卫生部指定的临床基地或卫生部认可的单位进行临床研究，完成临床研究后需同时请西药分委员会的有关临床专家审评。
第二条 关于基因工程产品：
在未成立基因工程专门委员会之前，属于预防用疫苗、菌苗类基因工程制品，归生物制品分委员会审评；属于临床治疗用的激素、抗生素等类基因工程药品归西药审评分委员会审评。根据审评技术需要邀请有关专家参予审评，划分不明确的制品可参考补充规定第一条。
第三条 同一生物制品，不同单位申请审评或生产时，按以下不同情况办理：
1．同一制品在批准前，由几个单位几乎同时进行研究，虽然其工艺、质量标准大体相同，只要是各自独立研究的成果，均允许申报；
2．国内已批准的新制品，如有其他单位要求申报，应在生产工艺上有重大改进，并且其质量指标需明显地优于已批准的制品，否则不予受理；
3．如某生产单位采用国内已批准的新制品的生产工艺，首先需经卫生部同意，可通过技术转让办法获得该制品的新生物制品证书，然后按《新生物制品审批办法》第五章第十五条、二十条办理。
4．如某生产单位拟生产《药品管理法》执行前批准的制品或已过保护期的新制品，经卫生部同意后，向中国药品生物制品检定所（以下简称检定所）报送有关资料及连续生产的三批样品，经检定所复检和技术审核后，报部发给生产批准文号，抄送药审办。
第四条 对《新生物制品审批办法》中有些规定不明确部分，作如下解释：
1．《新生物制品审批办法》第二条“已批准生产的制品，凡有重大的生产工艺改革亦属本办法管理范围”。关于“重大的生产工艺改革”的涵义，因其情况多样，难以明确具体规定。凡属于此类情况者，由生产单位向检定所报送生产工艺改革和制品检定等有关资料，由检定所审核提出是否需按新制品审批。
2．《新生物制品审批办法》第五章第十五、二十条规定“接受技术转让单位可凭此证书向卫生部申请生产”。现规定接受转让的生产单位在申请生产文号时应向卫生部药审办提供以下资料：
（1）具备《药品管理法》第二章所规定的条件；
（2）新生物制品证书副本及技术转让的合同书；
（3）接受技术转让后扩大试生产的技术总结及连续生产的三批中间试制产品制检记录和样品，经检定所检定或认可。
3．《新生物制品审批办法》第四章第十一条规定“凡研制一、二类制品，在菌毒种选种阶段即需进行人体观察或于小量试制后中间试制前需进行人体观察者，必须向卫生部提出特殊申请……”，对此“特殊申请”须提供以下资料。
（1）进行人体观察的特殊申请报告（包括研究的进展，申请目的，进行人体观察依据，国内外情况）；
（2）新生物制品的菌毒种或小试制品的抗原性、免疫原性、毒性、安全性、有效性，初步制备方法和初步稳定性等实验室资料及动物实验研究数据；
（3）准备进行人体观察的该制品全部原始制造及检定记录；
（4）拟进行人体观察的实施方案；
（5）填写新生物制品人体观察申请表。一般情况下特殊申请可不必附检定所检定报告。但凡申报单位有专门质量检定机构者必须有其检定部门的检定审查意见，否则不予受理；其他无专门检定部门的单位，需由检定所酌情做部分检定或审核认可。
4．《新生物制品审批办法》规定人体观察或申请生产的申请表中均需填写实验室检定审查并附检定所检验报告。申请表中实验室检定审查一栏，凡申报单位有专门质量检定机构者，由该检定部门负责对新制品进行全面检定后填写，签署意见，加盖检定专用章并附检定所检定报告；凡申请单位无专门质量检定机构者，可直接送检定所检定，或由检定所委托有关单位检定，“实验室检定审查”一栏由检定所负责填写并盖章。送检样品数量至少应为全检量的3倍。
5．申报第四类新生物制品生产者，需填写《体外诊断用品生产申请表》，申请时除按《新生物制品审批办法》的附件3申报资料要求外，其中资料2应包括诊断用品的生产工艺，质量控制标准（灵敏度、特异性、假阳性、假阴性、阳性预示值等，详见申请表（略）及评价诊断试剂试验的标准）与国内外同类产品比较，及其临床或现场考核数据，并提供一定数量的制品，由检定所或检定所指定单位进行复核。
新生物制品分委员会一般仅对肝炎、出血热、艾滋病等重要传染病以及妊娠免疫诊断、肿瘤、血型和新发现的重要病原体的诊断用品进行审评。
除上述提到的诊断用品以外的一般体外免疫诊断用品按同样要求将资料报卫生部药审办，经审核并由检定所检定连续生产的3批中间试制产品，认为该制品符合规程要求，可不经生物制品分委员会讨论，由药审办直接报部，经卫生部审批后发给新生物制品证书或生产批准文号。
第五条 国外生产的生物制品（包括国际组织或其他国家无偿赠送），拟在我国进行人体观察或推广使用时，按相应规定直接报卫生部审批。中外合作研究的新制品在国内者仍按我国新生物制品程序报批。
第六条 新生物制品审评过程中保密问题：
《新生物制品审批办法》第六章附则第22条对保密问题已作了规定，为此，凡申报新制品时不得向卫生部和药审办保密。为确保审评过程中申报单位的研究成果不致泄露，可将必须保密的内容（仅限于生产工艺中的关键技术）另写成一份资料，注明“绝密”字样，仅限在一定范围内审评，并由药审办负责保存和保密。
第七条 第一、二、三类制品申报人体观察及第四类体外诊断用品申报生产时一般以书面征求意见方式进行审评，必要时再召开审评会审评。
第八条 《新生物制品审批办法》规定第三类制品按新药办理。现考虑到此类制品的生产工艺、质量检定等要求，将这类制品改为按生物制品程序申报，其中临床研究部分按本补充规定“关于第三类新生物制品临床研究的技术要求”执行。在卫生部临床基地或卫生部认可的单位进行临床研究，正式投产后仍按（82）卫防字第35号文执行。但当这类制品中其生产工艺，质量控制标准及其检测方法基本符合生化药品者，仍按《新药审批办法》申报。
第九条 凡治疗用的新生物制品（包括基因工程产品）临床研究参照本补充规定第八条执行。

附件1：评价诊断试剂试验的标准
评价诊断试剂试验标准应包括两方面：真实性（Ｖａｌｉｄｉｔｙ）和可靠性（ｒｅｌｉａｂｌｉｔｙ）。
1．真实性（Ｖａｌｉｄｉｔｙ）：真实性指测量值与实际值符合的程度。（诊断试验应能提供哪些人确实有病（真阳性）和哪些人确实无病（真阴性）的指标，这是试验的真实性）。评价真实性的两个指标：灵敏度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）及特异度（Ｓｐｅｃｉｆｉｔｙ）。（在考核一种试验标准时，通常用同一试验方法分别对一组已知有病（真阳性）和另一组已知无病（真阴性）的人进行检查，然后比较二者的结果而确定这两个指标）。
灵敏度是试验检出有病（即阳性）的人占病人总数的比例，即真阳性率。特异度指试验检出无病（即阴性）的人占无病者总数的比例，即真阴性率。表：评价一个试验真实性的资料归纳表
--------------------------------------------------------
试 验 有病（真阳性） 无病（真阴性） 合计
--------------------------------------------------------
阳 性 Ａ Ｂ Ａ＋Ｂ
--------------------------------------------------------
阴 性 Ｃ Ｄ Ｃ＋Ｄ
--------------------------------------------------------
总 数 Ａ＋Ｃ Ｂ＋Ｄ Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ
--------------------------------------------------------


用下列公式表示：
Ａ
灵敏度（真阳性率）＝------×100％
Ａ＋Ｃ
Ｄ
特异度（真阴性率）＝------×100％
Ｂ＋Ｄ
Ｂ
假阳性率＝------×100％
Ｂ＋Ｄ
Ｃ
假阴性率＝------×100％
Ａ＋Ｃ
除上述指标外，还可计算下列几种指标：
1）粗一致性（Ｃｒｕｄｅ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）
Ａ＋Ｄ
＝--------------×100％
Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ
2）调整一致性（ａｄｊｕｓｔｅｄ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）
1 Ａ Ａ Ｄ Ｄ
＝--（------＋------＋------＋------）×100％
4 Ａ＋Ｂ Ａ＋Ｃ Ｃ＋Ｄ Ｂ＋Ｄ
以上两个指标均说明诊断试验阳性与阴性结果
均正确的百分比，亦反映试验的真实性。
3）约登指数（ｙｏｕｄｅｎ’ｓ ｉｎｄｅｘ）
Ａ Ｂ
＝------＋--------1
Ａ＋Ｃ Ｂ＋Ｄ


约登指数是将灵敏度与特异度之和减1，指数可从0—1。约登指数愈大，其真实性亦愈大。

2．可靠性（ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ）：可靠性是指试验在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。如试验结果为均数，可用变异系数（ｃｏｅｆｆｉｃｅｎｔｏｆ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）表示。公式为
Ｓ
ＣＶ＝--×100％。 Ｓ为标准差，Ｘ为平均
Ｘ
值
3．预示值（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ）：预示值是说明试验
的诊断价值。试验阳性的预示值是指试验阳性者中
患病者（真阳性）的可能性；试验阴性的预示值是指
试验阴性者中为非病人（真阴性）的可能性。可用下
列公式表示：
Ａ
阳性试验的预示值＝------×100％
Ａ＋Ｂ
Ｄ
阴性试验的预示值＝------×100％
Ｃ＋Ｄ


4．试验可检出抗原或抗体的最低浓度及直线回归。
如有被检抗原或抗体的标准品，应列出诊断试验可检出抗原或抗体最低浓度，如ｌｎｇ／ｍｌ或ｍＩｕ／ｍｌ等，同时对不同抗原或抗体浓度进行检测，绘制直线回归图并计算回归系数。例如用单向环状免疫扩散法测得ＩｇＧ浓度与琼脂免疫板上沉淀环直径的数据见下表。
表 ＩｇＧ浓度与沉淀环直径
--------------------------------------
ＩｇＧ浓度 | 沉淀环直径
Ｘ（ｌｕ／ｍｌ） | ｙ（ｍｍ）
--------------------|----------------
1 | 4．00
2 | 5．5
3 | 6．2
4 | 7．7
5 | 8．5
--------------------------------------


ＩｇＧ浓度与沉淀直径的散点图
直线回归方程的一般表达式为
∧
Ｙ＝ａ＋ｂＸ


具体计算方法请参考《卫生统计学》（杨树勤主编，人民卫生出版社，1986年）第103页。

　　注意程序：劳动合同订立的关问题辨析

　　张喜亮 任连国

　　案例：
　　小张到某公司工作，人力资源部按照公司规定，与小张签口头约定了为期三年的劳动合同，试用期三个月。小张工作较为一般，但因公司急需人手，还是为小张办理了转正手续。由于业务较多，小张的工作效率又不高，因此，经常加班工作，公司也按规定给小张发放了加班费。但时间不长，小张的表现实在与岗位要求相差甚远，不能胜任工作。公司决定与小张协商解除劳动合同。小张基本同意，但要求支付经济补偿金，公司按劳动合同约定以平均工资向小张支付经济补偿金，但小张不同意，要求以几个月以来的最高工资支付，双方协调无法达成一致，提起仲裁。
　　在仲裁过程中，小张以公司未与其签订书面劳动合同为由，提出工资数额约定不明确。因用人单位无法提供小张签收劳动合同的证明，同时规章制度又没有相关规定，公司不得不承担对其不利的法律后果，——此案以小张提供的银行进帐单作为确定工资的依据。
　　案例评析：
　　本案中，用人单位实际上与劳动者小张就劳动关系的权利和义务做出了约定，尽管公司对小张的工作能力比较满意，实际上还是履行了约定的义务。因为劳动合同签订过程中的细节问题即没有以书面形式确定下来，公司便不得不承担了不利的法律后果。因此可见，用人单位应加强相关劳动法律法规的学习，深入理解，准确把握，同时，在履行法律义务的过程中，应注意细节，以标准的工作流程形成书面材料，避免功亏一篑的结果。
　　一、用人单位在劳动合同订立过程中应注意的问题
　　1、用人单位应承担订立劳动合同的义务。
　　《中华人民共和国劳动合同法》第十条明确规定了用人单位与劳动者建立劳动关系应当订立劳动合同的法定义务。按照法律规定，用人单位与劳动者建立劳动关系，应当主动与劳动者签订劳动合同。劳动合同是明确用人单位与劳动者双方权利与义务的法定形式，用人单位不与员工签订书面的劳动合同便不得不承担相应的法律责任。在仲裁的过程中，用人单位必须就是否与劳动者签订劳动合同承担举证责任。用人单位那种企图以口头约定而不与劳动者签订书面劳动合同，以达到随时辞退劳动者的想法，是一种侥幸的心理，法网恢恢其法律责任是不可能规避的。
　　按照劳动合同法的规定，用人单位自用工之日起即与劳动者建立了劳动关系。这条规定说明：即使用人单位不与劳动者签订劳动合同，也不能否认与劳动者业已存在着劳动关系的事实，依然要承担劳动相关法律、法规规定的义务。劳动合同法的立法宗旨，明确保护劳动者合法权益；其立法的倾斜性技术的应用，对于约定不明确的内容，在司法实践中会采用有利于劳动者的评判标准。从这个意义上讲，用人单位与劳动者以书面形式签订劳动合同，明确双方的劳动权利和义务，对保护自身利益是有益无害的。
　　2、用人单位订立劳动合同应采用书面形式。
　　用人单位与劳动者订立劳动合同，必须符合法律关于劳动合同的法定形式要件的要求。劳动合同的书面化是劳动法、劳动合同法对于当事人双方，尤其是用人单位一方的义务性规定。书面形式是劳动合同的法定形式。口头约定的条款，由于其违反劳动合同法的义务性要求，发生纠纷查无实据，这种约定对劳动者不发生法律效力。上述案件可以看出，正是因为公司未与劳动者小张以书面形式签订劳动合同才导致不利的法律后果。根据劳动法和劳动合同法等法律、法规的规定，用人单位由于没有与劳动者签订书面劳动合同而给劳动者造成损失的，还必须承担赔偿责任。用人单位向劳动者提供劳动合同文本是法定的义务。
　　劳动合同法还规定了未签订书面劳动合同或者劳动合同就劳动报酬等问题约定不清楚的，倾斜于劳动者的保护措施。《中华人民共和国劳动合同法》第十一条就规定：“用人单位未在用工的同时订立书面劳动合同，与劳动者约定的劳动报酬不明确的，新招用的劳动者的劳动报酬按照集体合同规定的标准执行；没有集体合同或者集体合同未规定的，实行同工同酬。”
　　3、用人单位依法有向劳动者告知和建立员工名册备查的义务。
　　《中华人民共和国劳动合同法》第八条规定：用人单位招用劳动者时，应当如实告知劳动者工作内容、工作条件、工作地点、职业危害、安全生产状况、劳动报酬，以及劳动者要求了解的其他情况；第七条规定：用人单位自用工之日起即与劳动者建立劳动关系；“用人单位应当建立职工名册备查”。如实告知劳动者即将从事的劳动的相关情况，尤其是对劳动者不利方面的情况，——这是在招工的时候，用人单位必须履行的法定义务。建立用工名册，这同样是用人单位招工，建立劳动关系的法定义务。之所以法律规定“建立名册”，其目的之一还是督促用人单位依法规范用工。那些大量招用了外地工或农民工的用人单位，更应当注意履行告知和建立名册的义务，实践中往往这类的用工更容易引起劳动争议。
　　劳动合同法规定用人单位当建立职工名册备查，这一规定实际上是对既往向劳动行政管理部门提交招工申请、备案、批准等繁琐手续的简化。劳动合同法规定用人单位建立劳动关系建立职工名册，一方面是督促用人单位规范用工，同时也是为了用人单位在劳动争议中承担举证责任预设的一个重要依据。在某种意义上说，这也是对用人单位的一种保护。当然这也是劳动行政管理部门对用人单位规范管理的一种手段和有效的形式。
　　4、用人单位在订立劳动合同过程中不得扣押或收取财物
　　既往，为了防范不辞而别或者其它的不良行为，用人单位往往采用扣押劳动者的身份证件或其它有效证件的办法约束职工。劳动合同法针对这种做法，明确规定：用人单位不得扣押劳动者的居民身份证和其他证件，不得要求劳动者提供担保或者以其他名义向劳动者收取财物。
　　这一规定并没有界定其他证件的具体内容，也没有对担保的方式具体化，因此，对于属于劳动者个人的证件，即使是由用人单位出资培训取得的证件，均不得扣押。无论是保证（人保）、物保（实物保证），还是财保（金钱保证），一概不得采用，——用人单位对此必须高度重视。
　　5、注意签订劳动合同的时间
　　劳动合同的订立与劳动关系的建立是不同的概念。根据劳动合同法的规定，劳动关系成立于用工之日，而书面劳动合同可以在用工之日起一个月内订立。劳动合同法规定：用人单位自用工之日起超过一个月不满一年未与劳动者订立书面劳动合同的，应当向劳动者每月支付二倍的工资；超过一年还未与劳动者订立书面劳动合同的，视为无固定期限劳动合同。
　　用人单位在录用过程中，至迟应在一个月内与劳动者签订劳动合同，否则将导致相应的经济损失。笔者认为，为避免发生争议，用人单位应当自用工之日或用工之前与劳动者签订劳动合同，由此既可以对劳动者提供一种预期从而自我约束其行为，又可以使用人单位避免承担不利的法律责任。
　　二、劳动者在劳动合同订立过程中应注意的问题
　　同样，劳动者在签订劳动合同过程中，享有相关权利的同时也负有一定的义务，如：如实告知用人单位所需了解的情况，诚实信用，不欺不诈等。
　　1、劳动者应积极与用人单位签订劳动合同。
　　劳动合同法规定：用人单位未与劳动者订立书面劳动合同或劳动报酬约定不明确的，新招用劳动者的劳动报酬按照用人单位集体合同规定的标准执行；没有集体合同或者集体合同未规定的，实行同工同酬。从实践中看，这样的规定有可能对劳动者不利：第一，集体合同往往以当地政府规定的最低工资标准为标准，第二，与市场经济相适应的契约化的劳动关系的本质特征决定了“同工同酬”实际上是子无虚有。
　　劳动者为保护自身利益，应积极与用人单位签订劳动合同，明确约定关系到自身利益的事项如工资标准、保险福利、劳动条件等等。对于用人单位故意不签订劳动合同的，应采用相应的法律救济途径，维护自身权益，——那种不以为然的姑息用人单位恣意妄为的做法，最终还是劳动者个人深受其害。
　　二、在签订劳动合同之前，应加强对用人单位的了解
　　劳动关系与其他民事关系相比，其突出的特点是具有某种形式上的人身属性。劳动关系建立后，劳动者应当依照劳动合同的约定遵守用人单位的规章制度，用人单位管理者的统一安排下从事具体的劳动。用人单位的管理制度、企业文化等对劳动者来说就至关重要了。劳动者在签订劳动合同之前，深入了解用人单位的现实情况，由其要了解用人单位的规章制度。这些规章制度一般会反映出用人单位的人力资源管理的理念和用人单位对劳动者的要求。劳动者应结合自身情况，分析自己达到用人单位要求的可能性。了解这些有助于提高自身就业的成功率，降低就业过程中的机会成本。劳动者一旦决定与用人单位建立劳动关系，就应当尽可能地掌握和了解其文化特点，积极融入其中；如果不能融入其中，则应当学会运用法律保护自身的合法权益，而避免用人单位受到不公正的规章制度的限制或剥夺自己应享有权利。